原文首发于研发客专栏。

对于很多病人来说，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂往往并没有持久的疗效。在免疫疗法中，真正起到效果的还是人体自身的免疫细胞，PD-1抗体只是帮助免疫细胞识破肿瘤细胞的伪装。如果体内的免疫细胞本身就不足以消灭肿瘤细胞，PD-1抗体也就没有什么疗效了。那么，究竟如何激活体内沉睡的免疫细胞呢？这时候，人们就需要炎症反应的帮助。

提起炎症反应，很多人都要眉头一皱，但其实大部分情况下，炎症都是有益的人体防御：免疫细胞受到外界病原体或者自身受损组织的刺激，释放各种细胞因子，激活免疫应答，以实现组织的疗愈。肿瘤细胞就是在免疫细胞的不断追杀中，发展出了一系列的免疫逃逸机制，从而逃过了追捕，并发展壮大。

其中最重要的一个机制就是PD-1/PD-L1免疫检查点：肿瘤细胞通过PD-L1关掉了T细胞的PD-1，成功蒙混过关，T细胞也就放过了肿瘤细胞。因此人类开发了一系列的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（例如：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗等），以破除肿瘤细胞的小把戏。这些药物已经被广泛地用于多种癌症的治疗，是过去十年间，肿瘤治疗领域最伟大的革命。

细胞因子疗法激活免疫应答

免疫学，是一个历史悠久，但又日新月异的学科。过去，人们曾经尝试过细胞因子疗法来激活人体的免疫应答：通过外源注射的干扰素（IFN）和白细胞介素（IL），来增强免疫细胞抗肿瘤反应。然而，免疫细胞的调控机制非常复杂，简单注射细胞因子的成功率并不是很高。如果我们能够通过某些方法（例如促炎因子）来刺激自身免疫细胞的内源性激活与原位细胞因子释放，或许疗效更好。

STING（stimulator of interferon genes）蛋白就是这样一个热门的靶点。一旦STING被激活，细胞就会自发合成并释放IFN和IL，激活更多的免疫细胞。关于STING靶点的前世今生，梁贵柏前辈在2018年就有过精彩的论述，这里我就不再赘述。

延伸阅读：STING，肿瘤免疫疗法的下一个突破口？|老梁说药

根据医药魔方的数据库，目前包括诺华制药、默沙东、BMS、GSK、嘉和生物、上海药物所等多家机构开展了STING激动剂的研究，其中诺华制药与默沙东的产品已经到达II期临床阶段。然而，早期人们设计的能够激活STING的药物多为环状二核苷酸（CNDs，例如MSA-1，两个核苷酸以两个磷酸键相连）。

这种药物与STING在体内的天然配体结构类似，也很容易在体内被降解。这就给用药带来了很大的麻烦，因为无论是口服还是注射，CNDs都无法稳定地在肿瘤局部达到有效作用浓度。因此目前只能通过瘤内注射给药，对于已经扩散的肿瘤更是无能为力。怎样才能最大程度的利用STING靶点来开发新的免疫疗法呢？

MSA-2就是今天要讨论的重磅分子。数据来源|医药魔方

MSA-2在小鼠模型上实现突破

最近，默沙东公司的科学家开发出了可口服的非核苷酸STING激动剂MSA-2，在小鼠肿瘤模型上实现了突破：单独使用MSA-2（口服）已经在MC38肿瘤模型小鼠身上起到的了一定的效果，MSA-2与PD-1抗体连用，更实现了100%的生存率。这项重大进展首次报道了可口服的小分子STING激动剂良好的抗癌效果，发表在顶级期刊《科学》（Science）上。

这个成果非常来之不易。首先，默沙东公司使用高通量细胞筛选平台，测试了230万种化合物对THP-1 细胞STING激活的效果：该化合物是否刺激IFN-beta的释放？一系列化合物就这样被筛选出来，包括MSA-2。

这些候选分子经过后续的严苛测试，保证它们确实是通过STING来刺激IFN的产生、具有良好的细胞通透性、并且能够通过口服给药。小鼠实验表明，无论是通过瘤内注射、皮下注射或者口服，MSA-2都能够在肿瘤内达到有效浓度，在2~4个小时内达到峰值，并且在24小时之后才彻底消失。

更加令人惊喜的是，三种给药方式都能够增加体内IFN-beta与IL-6的浓度，有效抑制肿瘤进展。作者将肿瘤细胞MC38再次注射入使用MSA-2后肿瘤消退的小鼠体内，发现95%的小鼠没有肿瘤复发。这意味着MSA-2可能诱导了免疫系统的长期抑癌活性。然而，如果小鼠体内没有STING蛋白，MSA-2没有任何抑癌效果。

作者紧接着研究了MSA-2激活STING通路的结合模式，这里不一一赘述，只讲结论：MSA-2通过pai-pai相互作用形成二聚体，进入STING的结合位点，将其从开放式变成被激活的关闭式构型。MSA-2二聚体才是有效的活性成分，据此默沙东的科学家合成了一系列共价键相连的MSA-2二聚类似物，开发出更多能够促进IFN产生的STING小分子激动剂。

口服给药的两大条件

MSA-2之所以能够通过口服给药，需要满足两大重要条件：

1.在体内稳定；

2.不能大面积激活STING蛋白，导致全身炎症反应。

小分子MSA-2自然比之前的环状二核苷酸药物更稳定。那么，MSA-2究竟是如何能够选择性进入肿瘤细胞，而没有引起广泛的副作用呢？这是因为MSA-2是一种弱酸（HA），在正常组织的pH 7.4的环境中，绝大部分以A−阴离子的形式存在，无法有效穿透细胞膜；而在弱酸性肿瘤微环境pH 6.5中，能够进入细胞内的中性分子HA的浓度增加了7.9倍，也大大增加肿瘤细胞内的MSA-2二聚体浓度。这样，弱酸性的MSA-2就选择性地激活了肿瘤细胞内的STING。

最后，作者在多种小鼠肿瘤模型中验证了MSA-2的出色疗效：单独使用的MSA-2已经能够有效抑制肿瘤进展；与PD-1抗体相结合，口服的MSA-2更是在MC38、CT26两种肿瘤小鼠身上实现了100%的生存率。口服MSA-2 (80 mg/kg)或者口服MSA-2与PD-1抗体连用也没有显著地降低MC38肿瘤小鼠的体重，这意味着该疗法的低毒性和小鼠的良好耐受性。细胞定量分析进一步确认：MSA-2显著增加了小鼠体内的抗肿瘤免疫细胞CD8+ T细胞的密度。

免疫疗法的核心思路是充分调动人体的固有免疫，激活、训练、改造自身的免疫细胞来消灭肿瘤。过去十年间，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂引发了免疫疗法的革命。CAR-T、CAR-M、CAR-NK等先进的细胞疗法更是方兴未艾。

然而，这个赛道目前已经实在是太拥挤。尤其是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，据不完全统计，现在中国有超过258项PD-1/PD-L1药物的I~III期临床试验正在进行。现在的一拥而上，有可能变成明天的一地鸡毛。因此，在免疫检查点抑制剂适用病人有限的大背景下，开发别的新靶点，增强PD-1/PD-L1的疗效与扩大适用病人具有重要的意义。STING激动剂，尤其是可口服的小分子药物，能够刺激原位产生IFN和IL等细胞因子，强化免疫应答，与PD-1抗体联用也起到了良好的治疗效果。

展望未来

随着人类对免疫系统了解的加深和调控能力的增强，过去一些被认为有害的炎症因子可能也会被驯服。甲之蜜糖，乙之砒霜（砒霜现在已经是治疗APL白血病的标准药物）。细菌外膜的脂多糖、卡拉胶、卡介菌等等，这些促炎因子能够激活人体免疫细胞，反而有望在免疫疗法中找到新的用武之地。在多发性硬化、风湿性关节炎、红斑狼疮等自体免疫性疾病中，人们希望开发免疫抑制剂，以减弱免疫细胞对自身组织的攻击；然而在肿瘤的免疫治疗中，我们则希望在肿瘤局部选择性增强免疫反应。精准医疗的核心在于“知其然又知其所以然”，而后根据病人的具体情况（个人基因、生活方式与所处环境），利用先进的调控手段在体内精准用药。

既然促炎因子有望用于肿瘤免疫治疗，那么我们能不能学习肿瘤细胞的免疫逃逸机制，用PD-L1蛋白来催眠病灶的免疫细胞（例如自体反应性淋巴细胞），用于治疗那些自体免疫性疾病呢？

参考文献

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