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为什么我们的防御系统会失灵?利用靶向药物我们又能做哪些事?大象公会-混乱博物馆的科普短视频,请点击链接

 

如果说病毒的入侵,就像特洛伊木马那样,是外敌欺骗了我们的身体,趁虚而入;那么癌症的发病则验证了一句老话:“堡垒往往是从内部攻破的”。

假设有一天,正在人体中巡逻的免疫细胞T细胞发现了一点小小的异常:肺部出现了一个不听招呼的细胞团。这个团簇里的细胞看上去都很眼熟,应该是自己人;只是都有些好吃懒做:它们源源不断地从周围攫取养分,但从来不承担肺泡细胞的交换氧气的功能。T细胞刚想拍照并吹哨警戒,肿瘤细胞立即亮出了钥匙PD-L1(细胞程序死亡-配体1),用它关掉了T细胞身上的开关PD-1(细胞程序死亡蛋白-1)。肿瘤细胞低声道:“自己人,别动手”。就这样,T细胞摇摇头,皱着眉头走开了。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

是的,这团细胞就是肿瘤细胞,源于人体自身,但发生了基因突变。毕竟,DNA在不断复制的过程中,出错的风险也是在累积。因而持续分裂的细胞,癌变的风险更大,比如上皮细胞、间叶细胞、血液干细胞、神经上皮细胞,都有可能因为某次关键的基因突变,从而黑化变成肿瘤细胞。

一旦癌变,这些细胞就能够恶性增殖,不受身体调控地发展壮大,并且躲过T细胞的搜捕。肿瘤细胞还能借助淋巴循环和血液循环,在人体内开辟多个分基地。

导致其恶性增殖的关键突变之一,在于肿瘤细胞掌握了自己的命运。正常细胞的分裂需要比较高浓度的表皮生长因子,这样才能激活细胞内酪氨酸激酶Tyrosine Kinase),启动信号传导,激活一系列酶和基因,促进基因表达、蛋白质合成和DNA合成,最终完成细胞增殖。

然而,突变了的肿瘤细胞表面有着过渡表达的表皮生长因子受体EGFR),仅仅需要低浓度的表皮生长因子,甚至无须生长因子就可以激活一系列的细胞事件,完成分裂。所以,这群突变的叛徒完全不用理会周围的调控信号,只要有一口气还在,就能继续发展壮大。

它们不但不受控地增殖,还要养分、要大吃大喝。科学家们发现肿瘤细胞还可以通过释放大量的血管内皮生长因子VEGF),欺骗身体,来刺激产生新的血管为肿瘤运来养分。这些被肿瘤细胞释放的VEGF会调节血管外基质降解、诱导细胞迁徙,从而介导新血管生成,还会刺激淋巴管内皮细胞的分裂、增殖,介导淋巴管生成。

正因为它们是源自人体的叛徒, 传统的化疗药物往往只能造成"伤敌一千,自损八百"的效果。具有细胞毒性的化合物,虽然对肿瘤细胞有杀伤能力,但同样也会误伤普通细胞。又因为化疗药物往往会抑制细胞分裂增殖,所以还会误伤毛囊造成脱发;误伤消化道内的上皮细胞,造成食欲不振、呕吐等等。

既然肿瘤细胞表面的EGFR发生突变,存在过表达,那么是否可以针对性地开发靶向药物?

以肺癌为例,肺癌中约有80%~90%的病人为非小细胞肺癌,其中45%~85%的病人出现了EGFR突变。著名的吉非替尼(大家更熟悉的商品名:艾瑞莎Iressa)就可以有效抑制EGFR的活性。其药物分子能够强行占领表皮生长因子受体-酪氨酸激酶EGFR-Tyrosine Kinase)的ATP结合位点,阻断激酶的信号传导。这样就破坏了细胞分裂过程中的信号传导机制,那么肿瘤细胞就无法复制蛋白质和DNA,也就无法增殖了。

这种药物对普通的细胞影响相对较小,但还是会对其它快速增殖的表皮细胞造成一定影响,其副作用包括腹泻、皮疹、瘙痒等。同时,由于靶向的选择性作用是一个精确的机制,用药前必须进行测试,对于那些没有发生EGFR突变的病人也是没有帮助的。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

艾瑞莎 (Iressa)

另外一种思路就是通过血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂来破坏肿瘤的新生血管,从而阻断其营养输入。例如:贝伐珠单Bevacizumab)就是一种可以与VEGF特异性结合的药物,是世界上第一个用于治疗癌症的人源化单克隆抗体贝伐珠单抗专杀肿瘤细胞所释放VEGF,使其无法到达受体,也就无法促进血管与淋巴管的生成,从而截断肿瘤细胞的营养供应。同理,这也可能损害正常的血管,造成出血或血栓的副作用。所以,VEGF抑制剂的使用,也需要医生的精心调控剂量与疗程。

然而,肿瘤细胞也不会这么容易束手就擒。它们会寻找各种各样别的通路来对抗治疗,产生耐药性。例如,服用艾瑞莎几个月后,EGFR突变的肿瘤细胞被杀死了,但有几个肿瘤细胞再次突变,改变自己的EGFR的结构,导致艾瑞莎无法强行占据表皮生长因子受体-酪氨酸激酶EGFR-Tyrosine Kinase)的ATP结合位点,药物也就失效了。

有的肿瘤细胞还可以通过间质表皮转化因子MET,另一种受体酪氨酸激酶)和人表皮生长因子受体2HER2,也是受体酪氨酸激酶)这些旁路激活途径,对EGFR抑制剂产生耐药性。所以,如果仅仅通过一种靶向药物,有时候确实可以暂缓肿瘤进展,但并不能彻底堵死它们的增殖通路。

如果我们对这群叛徒的把戏全都摸清,并各种手段齐下,它们绕过靶向药物的几率就会大大降低。例如,表皮生长因子受体抑制剂与血管内皮生长因子抑制剂连用,同时靶向细胞(录音发音像是“药物”?)增殖的信号通路与新生血管调控,治疗中产生耐药性的机率就会更小。而目前,已经找到的肿瘤细胞的成药靶点包括但不限于我们所示(EGFRVEGFALKHER2PD-1/PD-L1mTORBRCA-1/2CTLA-4PARP)。

比较乐观地看,随着科学家和医生的努力,找出所有肿瘤细胞恶性增殖、欺骗免疫细胞的信号通路,并且找到针对它们的特异性药物,将是一个可以期待的未来。

参考文献:

1. 叶森. 谈癌不色变-人人都能看得懂的防癌手册[M]. 北京: 清华大学出版社, 2018.

2. Lionel Jin, Fighting Cancer from Within: The emerging immunotherapy paradigm of cancer treatment [EB/OL], Yale Scientific, 2015, http://www.yalescientific.org/2015/03/fighting-cancer-from-within-the-emerging-immunotherapy-paradigm-of-cancer-treatment/.

3. 李治中. 癌症真相[M]. 北京: 清华大学出版社, 2015.

4. 薛洪省等. 非小细胞肺癌靶向治疗的靶点研究进展[J]. 中国肺癌杂志. 2013, 16, 107.

5. 武玮等. 贝伐珠单抗长期维持治疗晚期非小细胞肺癌39个月的病例报告及相关文献回顾[J]. 中国肺癌杂志. 2013, 16, 325.

6. Kyoko Otsuka et al. EGFR-TKI rechallenge with bevacizumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol. 2015, 76, 835.

 

 

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叶森

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化学生物学科研工作者,健康科普作者。

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