原文首发于研发客-地平线专栏：http://www.pharmadj.com/cms/detail.htm?item.id=5a7827dfbc4311ea8efdfa163e227c38

地平线专栏介绍

在生物学家眼中，万物生灵都可由“DNA-RNA-蛋白质”的中心法则概括；在化学家眼中，世间万象则由化学反应驱动；在化学生物学家的眼中，所有的生命现象都可以在分子水平上被理解、表征和操纵。过去半个多世纪，我们见证了太多生物医药领域激动人心的科技进展：从最初发现DNA双螺旋结构，到CRISPR基因编辑；从人工合成紫杉醇用于癌症化疗，到生物工程改造的CAR-T细胞疗法……回望过去的成就，让我们对未来更有信心：人类有智慧、有能力在21世纪战胜多种重大疾病，新科技必将带来更多新诊疗，它们已经出现在了地平线。

根据国际糖尿病联盟（IDF）的报告，2019年我国约有1.16亿成年糖尿病患者（20-79岁），其中约有5%为1型糖尿病，而超过90%的病例为2型糖尿病。1型糖尿病患者由于胰岛受到自体免疫的破坏，胰岛B细胞无法产生胰岛素，多见于青少年先天发病，目前无法彻底治愈。而2型糖尿病患者则由于出现胰岛素抵抗与胰岛B细胞功能下降，也无法靠自身产生足够的胰岛素。科学家们合成了多种胰岛素药物帮助病人控制血糖。然而，人体的血糖水平与餐饮和运动等变量息息相关，如何有效实时给药是一个关键问题。不少1型糖尿病患者需要每日皮下注射四次胰岛素，针尖刺破成为每日之痛。而且，人工注射胰岛素并不能完美模拟健康胰脏。

血糖调控是个非常精巧复杂的系统：a）基础胰岛素会一直分泌，维持空腹血糖处于正常水平；b）餐时胰岛素受到餐后血糖升高的实时调节，健康人任何时候吃饭，无论是早餐还是夜宵，胰岛B细胞都会迅速行动，使得餐后血糖水平的峰值低于7 mM，并在30分钟内降到5.5 mM以下。我们是否能够设计类似的人工胰脏，来进一步提升糖尿病的管理水平、减轻患者的注射负担呢？

从“智能细胞”到“智能胰脏”

答案是肯定的。最近苏黎世联邦理工大学的Fussenegger教授、华东师范大学的叶海峰教授与西湖大学的解明岐教授使用合成生物学的最新技术，对细胞进行精准调控，从而设计出“智能细胞”以干预生命现象。他们进一步设计了“智能胰脏”，首次实现了无线电场遥控小鼠体内的胰岛素释放。值得注意的是，这些胰岛素由“智能细胞”在小鼠体内合成并存储，人工施加无线电场信号的时候，“智能细胞”才会释放出胰岛素，释放剂量与电场强度、频率、时间相关，可用于实时调节小鼠体内的糖化蛋白水平。这项成果发表在了顶级学术期刊《Science》上，迈出了打造“智能胰脏”中的关键一步。

科学家们究竟是如何实现这样的黑科技呢？首先，我们必须了解天然的胰岛B细胞是如何分泌胰岛素的。细胞制造的胰岛素都是先存储在细胞内颗粒中，只有收到“释放”的信号才会分泌。血糖，就是调控分泌的一个重要信号：餐后血糖升高会导致B细胞内的葡萄糖升高，促进能量代谢，产生大量的ATP。这些ATP能够在分子水平上关闭细胞的钾离子通道，产生去极化反应，将化学信号变成了电信号。在电信号诱导下，B细胞表面的电压敏感钙离子通道会开放，造成大量的钙离子内流，激活细胞内的钙离子依赖性激酶，最终诱导胰岛素储存颗粒的分泌与胰岛素的释放。 

明白了这些原理，我们就可以设计遥控“智能细胞”的信息流（information flow）了：1. 传感输入信号（input sensing）；2. 信息处理（information processing）；3. 动作信号的输出 （information output production）。研究人员巧妙地将电压门控钙通道（CaV1.2）与钾离子通道（Kir2.1）组合，作为感知电场的关键蛋白。然后，作者以胰岛B细胞为原型，筛选出对血糖刺激不敏感，但仍能够制造并储存胰岛素颗粒的单克隆细胞系。这种人工改造过的“智能细胞”，不会对血糖信号做出响应。然而，一旦施加电场，就会在10分钟内达到胰岛素分泌的高峰。
 

作者使用多种手段来探索电场的频率、电压、时间等信号输入对胰岛素输出的影响，这里不一一赘述。最终的关键是开发出一种可植入的“智能胰脏”：只有硬币大小，生物相容的材料将“智能细胞”包裹其中，可以与身体交换营养物质与胰岛素，并稳定工作数周。一旦输入无线电场信号，1型糖尿病小鼠的血糖能够在45分钟内从15mM恢复到正常水平的8mM。 

数据时代完美模拟智能胰脏

依我之见，这篇论文是糖尿病治疗领域近年来最重要的进展。自2016年9月，混合闭环胰岛素泵系统获得FDA的上市许可后，传统胰岛素泵与血糖持续监测（CGM）相结合，能够极大改善1型糖尿病患者生活质量。美敦力的670G和Diabeloop闭环系统（Kaleido胰岛素泵+Dexcom G6连续血糖监测仪）在一定程度上，改变了患者每日针扎四次的必修课，也缓解了病人因临时运动、饮食造成的血糖波动，以及随之而来的无穷无尽的担忧。随着数据时代的到来，我们完全能够实现“智能胰脏”根据个体生活方式，精准释放基础胰岛素与餐时胰岛素，完美模拟天然的胰脏。

然而，目前的闭环系统仍需携带外置治疗装置，造成生活不便与创口感染的风险。各种耗材的更换、胰岛素药物的购买也导致了高昂的持续成本。从这个角度来讲，人工植入的“智能细胞”具有自主制造并储存胰岛素的能力，皮下植入与无线电场控制更是避免了皮肤创口与外置装置，给了病人前所未有的自由度与安全感：至少夏天也可以天天洗澡了！

当然，我们也不能过度乐观。目前的工作只是在小鼠模型上的初步实验。如何进一步延长“智能胰脏”的工作时间（最好能连续工作十几年）是最现实的挑战。目前的输入信号，仍是人工调控的电场信号，因此还是需要不断测量血糖（好在目前已有能连续工作十天的CGM）。我们能否建立另一种源自实时血糖浓度的反馈信号，真正实现智能调节，也是亟需面对的挑战。

随着合成生物学的进步与化学生物学的发展，我坚信人们通过生物工程与化学合成，构建声、光、电、磁（input sensing）敏感的新蛋白或新材料（information processing & out production），最终一定能够实现实时控制重要的生命现象（manual modulation）。糖尿病、癫痫、抑郁症等重大疾病的人工干预手段（声、光、电、磁药物）已经远远地出现在了地平线。

参考文献

1. Krawczyk, K.; Xue, S.; Buchmann, P.; Charpin-El-Hamri, G.; Saxena, P.; Hussherr, M.-D.; Shao, J.; Ye, H.; Xie, M.; Fussenegger, M., Electrogenetic cellular insulin release for real-time glycemic control in type 1 diabetic mice. Science 2020, 368 (6494), 993.

2. Saeedi, P.; Petersohn, I.; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguata, L.; Motala, A. A.; Ogurtsova, K., Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Diabetes research and clinical practice 2019, 157, 107843.

3. UCSF Diabetes Education Online, https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type1/treatment-of-type-1-diabetes/medications-and-therapies/type-1-insulin-pump-therapy/pump-faqs/

4. Medtronic. https://www.medtronic.com/cn-zh/your-health/treatments-therapies/diabetes/living-with.html

5. 国家药品监督管理局医疗器械技术评审中心. https://www.cmde.org.cn/CL0030/19906.html