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自噬和健康有啥关系?

2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予了日本分子细胞生物学家大隅良典,以表彰其在细胞自噬机制方面的研究。大隅良典教授是日本东京工业大学的名誉教授,但他研究的“自噬”机制,却是细胞里面不折不扣的清道夫:在自噬过程中,细胞内的无用蛋白、损坏的细胞器(如线粒体)或入侵的微生物被吞噬泡包裹起来形成“自噬体”,然后与溶酶体融合,在溶酶体释放的水解酶的作用下,这些被回收的“破铜烂铁”被有效降解,提供细胞起所需物质。“变废为宝”是自噬的主要作用,这是细胞生长、发育过程中的一个高度可调控的生物机制。然而,随着年龄增长,年长者的细胞内的自噬作用会出现减弱,使得细胞无法及时清除陈旧细胞器、有害蛋白质或入侵的细菌、病毒。我们来想象一下,明天开始环卫工人再也不上班的场景吧!城市会陷入一片混乱。科学家们发现,自噬这位勤劳的清道夫其实是人体健康的守护神,如果它的功能受到损伤,则会导致细胞内废物累积,与癌症、阿兹海默症、帕金森症和心肌炎等等一系列疾病都相关。

(自噬作用机制图,来自www.nobelprize.org

苟日新,日日新,又日新。我们的身体每天都在自噬的帮助下为细胞排毒。自噬机制受到一系列基因的调控,可以对环境因子和内在调控因子做出响应,制造吞噬泡,将细胞内“废物”包裹起来,形成吞噬体。这些吞噬泡非常智能,它们只会扣押废物或者有害物质,比如说被损伤了的线粒体,如果不能被及时清理,它们不仅不能完成制造ATP的任务,反而会产生大量的活性氧成分,造成细胞氧化损伤。吞噬泡可以选择性地这些“废物”包裹起来,运输到溶酶体附近,然后两个囊泡相互融合。溶酶体是细胞内的回收再加工中心,会释放出各种水解酶将废物分解成细胞需要的物质。一些对人体有害的蛋白质聚合物,通常也被自噬机制有效清除。所以,自噬主要起到了保护细胞的作用,通过更新细胞组成、清除有害物质来避免细胞死亡。这种特性对神经细胞的健康特别重要,因为神经细胞一旦分化成熟之后,就不再更换位置,只能依靠自噬机制进行“大扫除”,直至死亡。

科学家发现,自噬可以对很多应激信号做出响应。首先,自噬有利于细胞在压力环境中存活。大隅良典教授就巧妙地设计了饥饿实验,在饥饿和营养匮乏时,细胞会迅速产生自噬体来降解蛋白质或者细胞器,以获取营养、渡过难关。其次,自噬也有利于细胞内部“以旧换新”,在节省营养的同时还可以更新细胞的器件、蛋白和磷脂膜。遭受感染的时候,自噬还能够帮助免疫系统降解侵入细胞内的细菌和病毒,甚至影响免疫应答。由此看来,自噬不仅仅是细胞内的清道夫,它简直是个全能物业管家,抵御衰老、调控免疫、以及更换损坏的细胞器等等。因此,从理论上来说,增强自噬作用可以降低疾病发生,而自噬作用不正常工作时,就会引发一系列的疾病。

癌症

科学家们相信在普通细胞中,自噬主要起到抗肿瘤的作用。研究发现,敲除自噬相关基因会导致线粒体功能失调、增加氧化应激损伤,使得细胞对炎症因子更加敏感,由此进一步导致基因变异、诱发癌症。一些临床研究已经证实40%-75%的乳腺、子宫和胰腺肿瘤中存在自噬调控基因异常。然而,在肿瘤细胞中,自噬也同样可以帮助肿瘤细胞渡过难关,对肿瘤的抗药性也有贡献。人们可以设计出选择性抑制肿瘤自噬机制的药物,与传统化疗联用以提高药效。

神经退行性疾病

随着年龄的增长,神经退行性疾病的发病风险会越来越高。这些神经退行性疾病都伴随着线粒体异常和蛋白质聚合体的不正常累积。帕金森症中的淀粉样蛋白沉积就是自噬机制失调的一个典型后果。在小鼠实验中,人们已经证实敲除自噬相关基因之后会促进神经功能退化和蛋白质聚合物的不正常累积;而使用药物增强自噬作用则可以缓解神经退化的病症。

衰老

自噬可以实现细胞的自我更新,有效降解损伤的细胞器件和失效蛋白,因此被人们认为能够延缓衰老。与神经退行性疾病类似,衰老其实就是细胞废弃物和陈旧器件的沉积,而自噬作用无法有效清理他们。前面提到过,饥饿刺激可以引发细胞自噬,这也许可为我们提供一种通过节食来延缓衰老的方法。但“辟谷”等方法是否能真正有效延缓衰老在科学界还没有定论,在实验室里的研究得到可靠结论之前,我们不建议普通人替代“实验室小鼠”,在自己身上做实验。

人们真正开始认识到自噬机制,也不过25年光景。随着对自噬的调控机制的理解越来越深入,我们相信在不远的将来,人们能够通过药物来调控正常细胞里的自噬,降低癌症、阿兹海默症的发病,延缓衰老;或者,选择性抑制肿瘤细胞的自噬机制,加强癌症的治疗效果。毕竟,这位得了诺贝尔奖的清道夫在医学界刚刚开始展露头角,人们期待他在捍卫健康、抵御疾病的战场上大有作为呢!

按:本文是Project Crab Hunting的系列文章之一,Project Crab Hunting致力于最靠谱的癌症科普,帮助人们科学地认识癌症、学会预防癌症、了解癌症的诊断和治疗方法,澄清传统认识的一些误区。每篇Project Crab Hunting文章都由专业人士或专家撰写,参考权威机构的指南或者学术论文,坚持“科学性第一”的撰写原则。

参考文献

1. Choi, A. M., Ryter, S. W. & Levine, B. Autophagy in human health and disease. N Engl J Med 368, 651-662, (2013).

2. Klionsky, D. J. Autophagy: from phenomenology to molecular understanding in less than a decade. Nat Rev Mol Cell Biol 8, 931-937, (2007).

3. Shintani, T. & Klionsky, D. J. Autophagy in health and disease: a double-edged sword. Science 306, 990-995, (2004).

文章原题为:获得2016年诺贝尔奖的清道夫:自噬和咱们的健康有啥关系?

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